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华中农业大学揭示卟啉类化合物破坏猪伪狂犬病毒G-四链体结构的新机制

来源:郑州天顺食品添加剂有限公司 发布时间:2022-01-12 19:05:37 关注: 0 次
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   近日,国际性学术刊物Journal of the American Chemical Society线上发布了华中农业大学小动物科技进步学校、小动物医科院位灯国专家教授精英团队和伦敦大学学校(UCL)药学院Shozeb Haider专家教授协作科研成果,题写“Mechanistic Insights into the Ligand-Induced Unfolding of an RNA G-Quadruplex”。根据测算仿真模拟融合生物化学实验,揭露了卟啉化学物质TMPyP4毁坏RNA G-四链体构造的体制;为科学研究G-四链体与配位互作及其靶向治疗RNA G-四链体的去增稠剂设计方案给予了新思维。

  G-四链体是由鸟嘌呤聚集编码序列折叠式成的独特核酸结构,它的产生会危害基因复制、转录及其翻译工作等全过程。添加小分子水毁坏特殊G-四链体的构造,可简易便捷地减少其对生物体历程的影响。殊不知,现阶段,毁坏G-四链体构造的小分子水仅仅在试验中不经意挑选到的(如,TMPyP4)。大家对小分子水毁坏其构造的作用机制了解很少,没法靶向治疗特殊G-四链体产品结构设计专一性的去增稠剂。为开发设计反方向认证G-四链体作用的小分子水专用工具,揭露G-四链体构造去增稠剂作用机制、发展趋势设计方法,看起来十分必须。
  图 1 TMPyP4毁坏G-四链体构造体制
  早期,位灯国专家教授精英团队在伪狂犬病毒唯一马上初期遗传基因IE180 3\’ UTR地区评定出一段推动IE180表述和病毒感染繁殖的RNA G-四链体可产生编码序列,发觉TMPyP4毁坏该G-四链体构造,并对病毒感染展现了显著的控制实际效果(RNA Biology,2020);根据单光波长反常散射分析了TMPyP4与RNA G-四链体的2个一氧化氮合酶构造(Nucleic Acids Research, 2020)。
  根据一氧化氮合酶构造及其生物物理试验,精英团队组员猜想小分子水与G-四链体的2个一氧化氮合酶构造可能是小分子水毁坏G-四链体全过程中具有的2个情况,便选用提高取样的分子动力学仿真模拟,发觉小分子水TMPyP4在解除G-四链体构造以前,先与G-四链体融合,通过loop 区的正确引导,小分子水在G-quartet表层(四个鸟嘌呤根据共价键构成的平面图)震动,在groove 中滚动,最终促使G-四链体构造的解链。小分子水斜放在groove 和G-quartet交汇处的构型是促使G-四链体的解除的一个重要情况。
  该作业将测算仿真模拟与生化实验剖析紧密结合,揭露小分子水更改G-四链体构像的动态性变化体制。根据变化的重要情况,有希望设计方案出高可选择性的G-四链体去增稠剂。该工作中为G-四链体作用科学研究或是以G-四链体为靶点的抗病毒药分子结构设计方案给予新思维。
  法国布里斯托尔高校Susanta Haldar博士研究生和华中农业大学张雅姝博士为毕业论文的第一作者,华中农业大学动科、动医科院位灯国专家教授和伦敦大学学院药学院Shozeb Haider教授为通讯作者。本科学研究获得自然科学基金、中间高等院校基本上科研费等新项目支助。
  【英文摘要】
  The cationic porphyrin TMPyP4 is a well-established DNA G-quadruplex (G4) binding ligand that can stabilize different topologies via multiple binding modes. However, TMPyP4 can have both a stabilizing and destabilizing effect on RNA G4 structures. The structural mechanisms that mediate RNA G4 unfolding remain unknown. Here, we report on the TMPyP4-induced RNA G4 unfolding mechanism studied by well-tempered metadynamics (WT-metaD) with supporting biophysical experiments. The simulations predict a two-state mechanism of TMPyP4 interaction via a groove-bound and a top-face-bound conformation. The dynamics of TMPyP4 stacking on the top tetrad disrupts Hoogsteen H-bonds between guanine bases, resulting in the consecutive TMPyP4 intercalation from top-to-bottom G-tetrads. The results reveal a striking correlation between computational and experimental approaches and validate WT-metaD simulations as a powerful tool for studying RNA G4–ligand interactions.
  全文连接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c11248

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